Studio delle funzioni prefrontali in pazienti con sclerosi multipla cognitivamente integri: un approccio neuropsicofisiologico

The main objective of this PhD thesis is the investigation of the functioning of the processes affecting the prefrontal areas in subjects affected by MS without apparent cognitive deficits. To this end, three related research protocols have been designed and implemented: • the translation, cultural adaptation and validation of the neuropsychological screening battery, the latter currently considered internationally the gold standard for the detection of neuropsychological deficits (MACFIMS); • the evaluation of the presence of attention-executive deficits in cognitively intact MS patients through the use of the experimental task-switching protocol; • the assessment of deficits in emotional processing in a sample of cognitively intact MS patients through a psychophysiological protocol (ERPs) and a series of stimuli obtained from the International Affective Picture System (IAPS). The main results of each research project are reported below. PRELIMINARY STUDY: VALIDATION OF THE ITALIAN VERSION OF MACFIMS 1. The study showed for the first time the validity of the Italian version of the MACFIMS battery. In particular, our data confirm that the test battery is able to significantly discriminate between patients and controls (criterion validity). 2. The CVLT-II and BVMT-R tests discriminate significantly between the Relapsing group and the Progressive group; in general, compared to the Relapsing group, the Progressive group showed worse performance in all the tests administered. 3. About half of the patients (56.9%) show lower than normal scores in at least 2 neuropsychological tests, indicating an impairment of cognitive functions; specifically, 16.2% of patients were mildly compromised, 13.1% moderate and 27.7% severely compromised. Considering the number of impaired cognitive domains, it emerged that 49.2% of patients have at least two impaired cognitive domains (of which 20% are mild, 13.8% moderate and 15.4% severe). This classification could be more specific to identify patients with a clear cognitive disorder: patients with 2 deficient tests in the same domain are not considered to have a 'multi-domain' cognitive deficit. 4. The MACFIMS factorial structure (construct validity) was evaluated through analysis by principal components (PCA). Four components have been identified: visuospatial memory / speed in processing information; working memory; executive functions; verbal memory. The first component explains 52.5% of the total variance. EVALUATION OF EXECUTIVE FUNCTIONS THROUGH EXPERIMENTAL PARADIGM OF TASK SWITCHING 5. The present study shows a primary involvement of executive functions, in particular of executive control skills and cognitive flexibility, in MS patients without apparent cognitive deficits evaluated with a standard neuropsychological battery (MACFIMS). This could be the result of an early malfunction of prefrontal brain areas that are functionally related to these abilities. 6. Specifically, MS patients presented higher reaction times than controls in 'switch' tasks. 7. In the task preparation phase, where cognitive processes of preparation and reconfiguration of the mental task-set are involved, it emerged that patients have longer reaction times than controls both when they have very little time available to provide an answer ( 150 ms), and when they have a longer time (1800 ms). The aforementioned effect emerged when the subject was confronted with a new task (switch), but also when the same task as the previous one was proposed to him (repetition). EMOTIONAL PROCESSING IN MULTIPLE SCLEROSIS: AN EVENT-RELATED POTENTIALS (ERPs) SURVEY 8. During the presentation of emotionally relevant complex images, a lower level of skin conductance emerged in the patients compared to controls, indicating a different psychophysiological response to the emotional stimulus. 9. Significant differences emerged in the P200 component of ERPs, usually associated with initial processes of attention towards emotional stimuli; in particular, the Patients showed a greater latency in the response, an indication of a different and late processing of complex emotional stimuli. 10. From the analysis of the behavioral responses, however, a substantial homogeneity of responses emerges: the two groups of subjects attribute a greater value to images with a higher level of pleasantness (compared to neutral and unpleasant ones) and a higher level of arousal low to neutral images (as opposed to pleasant and unpleasant ones).

Obiettivo principale della presente tesi di dottorato è l'indagine sul funzionamento dei processi a carico delle aree prefrontali in soggetti affetti da MS senza apparenti deficit cognitivi. A tal fine sono stati progettati ed effettuati tre protocolli di ricerca inerenti: • la traduzione, l'adattamento culturale e la validazione della batteria di screening neuropsicologico, quest'ultima attualmente considerata a livello internazionale il gold standard per il rilevamento dei deficit neuropsicologici (MACFIMS); • la valutazione della presenza di deficit attentivo-esecutivi in pazienti MS cognitivamente integri attraverso l'utilizzo del protocollo sperimentale di task-switching; • la valutazione di deficit nel processamento emotivo in un campione di pazienti MS cognitivamente integri attraverso un protocollo psicofisiologico (ERPs) ed una serie di stimoli ricavati dall’International Affective Picture System (IAPS). Si riportano di seguito i principali risultati di ogni progetto di ricerca. STUDIO PRELIMINARE: VALIDAZIONE DELLA VERSIONE ITALIANA DELLA MACFIMS 1. Lo studio ha mostrato per la prima volta la validità della versione italiana della batteria MACFIMS. In particolare, i nostri dati confermano che la batteria di test è in grado di discriminare in maniera significativa tra pazienti e controlli (validità di criterio). 2. I test CVLT-II e BVMT-R discriminano in maniera significativa tra il gruppo Relapsing e il gruppo Progressive; in generale, rispetto al gruppo Relapsing, quello Progressive ha mostrato perfomance peggiori in tutti i test somministrati. 3. Circa metà dei pazienti (56.9%) mostrano punteggi inferiori alla norma in almeno 2 test neuropsicologici, indice di una compromissione delle funzioni cognitive; nello specifico, il 16.2% dei pazienti sono risultati lievemente compromessi, il 13.1% moderati e il 27.7% compromessi in maniera severa. Considerando il numero di domini cognitivi deficitari, è emerso che il 49.2% dei pazienti ha almeno due domini cognitivi compromessi (di cui il 20% è lieve, il 13.8% moderato ed il 15.4% severo). Questa classificazione potrebbe essere più specifica per identificare i pazienti con un chiaro disturbo cognitivo: pazienti con 2 test deficitari nello stesso dominio non sono considerati avere un deficit cognitivo ‘multi-domain’. 4. E’ stata valutata la struttura fattoriale della MACFIMS (validità di costrutto) attraverso l’analisi per componenti principali (PCA). Sono stati identificati quattro componenti: memoria visuo-spaziale/velocità nel processare le informazioni; working memory; funzioni esecutive; memoria verbale. La prima componente spiega il 52.5% della varianza totale. VALUTAZIONE DELLE FUNZIONI ESECUTIVE ATTRAVERSO PARADIGMA SPERIMENTALE DI TASK SWITCHING 5. Dal presente studio emerge un primario coinvolgimento delle funzioni esecutive, in particolare delle capacità di controllo esecutivo e della flessibilità cognitiva, in pazienti MS senza apparenti deficit cognitivi valutati con una batteria neuropsicologica standard (MACFIMS). Ciò potrebbe rappresentare il risultato di un precoce malfunzionamento di aree cerebrali prefrontali, funzionalmente correlate con tali abilità. 6. Nello specifico, i pazienti MS hanno presentato tempi di reazione più elevati rispetto ai controlli in compiti di ‘switch’. 7. Nella fase di preparazione al compito, ove sono coinvolti processi cognitivi di preparazione e riconfigurazione del task-set mentale, è emerso che i pazienti hanno tempi di reazione maggiori rispetto ai controlli sia quando hanno a disposizione pochissimo tempo per poter fornire una riposta (150 ms), sia quando hanno un tempo maggiore (1800 ms). Il suddetto effetto è emerso quando il soggetto è stato messo di fronte ad un compito nuovo (switch), ma altresì quando gli è stato proposto lo stesso compito del precedente (repetition). EMOTIONAL PROCESSING NELLA SCLEROSI MULTIPLA: UN’INDAGINE EVENT-RELATED POTENTIALS (ERPs) 8. Durante la presentazione d’immagini complesse emotivamente rilevanti è emerso un minor livello di conduttanza cutanea nei Pazienti rispetto ai controlli, indice di una differente risposta psicofisiologica allo stimolo emotivo. 9. Differenze significative sono emerse nella componente P200 degli ERPs, usualmente associata a processi iniziali di attenzione verso gli stimoli emotivi; in particolare i Pazienti hanno mostrato una maggiore latenza nella risposta, indice di una differente e tardiva elaborazione di stimoli emotivi complessi. 10. Dall’analisi delle risposte comportamentali emerge, invece, una sostanziale omogeneità di risposte: i due gruppi di soggetti attribuiscono una maggiore valenza alle immagini con un livello di piacevolezza più alto (rispetto a quelle neutre e spiacevoli) e un livello di arousal più basso ad immagini neutre (rispetto a quelle piacevoli e spiacevoli).