REM (risk of endometrial cancer): elaborazione di un nuovo score predittivo di rischio del tumore dell'endometrio

Endometrial cancer is today the most common malignant disease in gynecology, with an increasing incidence in recent years. Our goal is therefore to develop a new prediction system, called REM (Risk of Endometrial Malignancy), capable of classifying women with endometrial abnormalities in patients at high risk or low risk for endometrial cancer, using the aid clinical, ultrasound and serum marker data. Materials and methods From January 2010 to December 2012 all patients with ultrasound diagnosis of suspected endometrial anomaly (endometrial thickening, polyp and submucosal myoma) and candidates for surgery (operative hysteroscopy), referred to the Oncological Gynecology Department of the Campus Bio-Medico University of Rome , were prospectively included in the study. Patients aged between 45 and 80 years were considered eligible and women with previous malignant tumor or the presence of a concomitant adnexal mass were excluded. In accordance with our protocol, a detailed medical history was collected for each patient and a gynecological examination was performed with a Pap test, if not recent. The presence of atypical blood loss (symptom) was assessed, assigning a value of 1 if the patient reported the symptom or 0 in the absence of it. All clinical, ultrasound, surgical and histological characteristics were recorded in a special database. Patients with atypical endometrial hyperplasia or endocervical cancer were excluded. Based on the histological examination, the patients were divided into two groups, benign and malignant. For the purpose of statistical analysis, all patients were divided into a training set (TS) and a verification set (VS), each further subdivided into benign and malignant groups in the following proportion: 2/3 of benign patients and 2 / 3 of the malignant patients were inserted in the TS, while 1/3 of the malignant patients and 1/3 of the benign patients were inserted in the LV. As part of the TS, a logistic regression analysis was formulated to measure the value of the variables considered, so as to develop a nomogram capable of estimating the risk of endometrial cancer, called REM (Risk of Endometrial Malignancy), which is was applied to patients of both groups, defining the accuracy and reproducibility of the score. Results From January 2010 to December 2012 741 patients underwent hysteroscopy, of which 37 were excluded due to the diagnosis of Asherman's syndrome or cervical stenosis. A number of 88 patients had endometrial cancer, 587 from benign disease, 26 from atypical endometrial hyperplasia and 3 from cervical cancer. Therefore a total of 675 patients were considered for study analysis and divided into two groups: training set (TS) and verification set (VS). The two groups showed homogeneous characteristics, without any statistically significant difference: age (51.5 in TS versus 50.8 in VS), levels of Ca125 (33.4 in TS versus 34.5 in VS), HE4 (77.4 in TS versus 78.2 in VS) and endometrial thickness. (13.3 in TS versus 12.7 in VS). Training Set (TS): The TS included 451 patients: 60 (13.3%) with endometrial cancer and 391 (86.7%) with benign disease. A statistically significant difference (p <0.001) was observed in reference to the presence of the symptom in the group of women with malignant disease (51.85%) compared to the group of patients with benign disease (156.40%). Similarly, the comparison of endometrial thickness (18.3 mm in the malignant group and 8.4 mm in the benign group) and HE4 levels (119.4 pmol / L in the malignant group and 35.6 pmol / L in the benign group) between the two groups statistically significant. There was no significant difference in Ca125 levels (33.7 IU / mL in the malignant group and 33.3 IU / mL in the benign group) and endometrial vascularity (83% of patients in the malignant group versus 81.8% of patients in the benign). Based on these statistical evaluations, the significant variables (symptom, endometrial thickness, HE4 levels) were included in the logistic regression model. Therefore we obtained the following logistic regression equation: this equation allows to calculate the REM value but, for reasons of easy reproducibility, both a nomogram and a computerized program have been created. On the basis of the Youden index in the ROC curve and the AUC values, in the TS, we obtained a risk of malignancy, considering a cut-off> 0.3185. This threshold value is able to stratify patients into low-risk and high-risk groups of malignancy. In fact, using a cut-off of 0.3185, in the TS we correctly classified 56/60 patients with malignant tumor and 380/391 patients with benign disease, with sensitivity of 93.3% and specificity of 97.1% (PPV = 0.83, NPV = 0.98). Verification Test (VS): the VS included 224 patients: 28 (12.5%) with endometrial cancer and 196 (87.5%) with benign disease. The symptom was present in 23/28 (82.1%) patients of the malignant group and 55/196 (27.9%) of the benign group (p <0.001). The mean endometrial thickening was 16.3 mm in the malignant group and 9.2 mm in the benign group (p <0.001). The mean HE4 value was 150 pmol / L in the malignant group and 40.6 pmol / L in the benign group (p <0.001). Using the cut-off of 0.3185, in VS we correctly classified 25/28 patients with endometrial cancer and 187/196 with benign disease, with a sensitivity of 89.3% and a specificity of 95.4% (PPV = 0.73, NPV = 0.98). Conclusions Although there is currently no screening method for endometrial cancer, diagnosis occurs in 70% of cases at an early stage of the disease. However, the remaining 30% of patients are asymptomatic, pre-menopausal or at high risk of developing cancer. For this reason, a diagnostic tool useful for the early diagnosis of endometrial cancer becomes and remains necessary, in order to improve survival and prognosis. REM fits into the scenario of predictive scores of malignancy, using the combination of clinical, instrumental and laboratory variables, proving itself superior, in terms of specificity and sensitivity, to the ultrasound pattern, HE4 and Ca125, considered individually. REM can therefore be a useful tool to correctly classify patients at high and low risk of endometrial cancer, thus allowing high-risk patients to be urgently sent for surgery, obtaining adequate and timely treatment for the patient and avoiding an excessive number of pre-operative diagnostic tests. As a result, we would achieve a reduction in waiting times for surgery and in healthcare costs. Furthermore, the reproducibility of the REM means that the score can also be used in hospitals with limited resources, where a qualified oncologist in the gynecological field is not always present. Of course our results should be considered promising, but still preliminary, as the REM will have to be tested and validated by other institutes. Example of calculation of the risk of malignancy using a computerized system Instructions: enter the value of each variable, then click on REM and read the probability of endometrial cancer.

Il tumore dell'endometrio rappresenta oggi la patologia maligna più comune in ginecologia, con un'incidenza sempre maggiore negli ultimi anni. Il nostro obiettivo consiste dunque nello sviluppo di un nuovo sistema di predizione, denominato REM (Risk of Endometrial Malignancy), in grado di classificare le donne con anomalie endometriali in pazienti ad alto rischio o a basso rischio per tumore dell'endometrio, mediante l'ausilio dei dati clinici, ecografici e di marcatori sierici. MATERIALI E METODI. Da Gennaio 2010 a Dicembre 2012 tutte le pazienti con diagnosi ecografica di sospetta anomalia endometriale (ispessimento endometriale, polipo e mioma sottomucoso) e candidate ad intervento chirurgico (isteroscopia operativa), afferite al Dipartimento di Ginecologia Oncologica dell'Università Campus Bio-Medico di Roma, sono state prospettivamente incluse nello studio. Sono state considerate eleggibili pazienti di età compresa tra 45 e 80 anni ed escluse donne affette da pregresso tumore maligno o presenza di massa annessiale concomitante. In accordo al nostro protocollo, è stata raccolta per ciascuna paziente un'anamnesi dettagliata ed eseguita una visita ginecologica con esecuzione di Pap-test, se non recente. E' stata valutata la presenza di perdite ematiche atipiche (sintomo), attribuendo un valore pari a 1 se la paziente riportava il sintomo oppure pari a 0 in assenza di esso. Tutte le caratteristiche cliniche, ecografiche, chirurgiche e istologiche sono state registrate in un apposito database. Le pazienti affette da iperplasia endometriale atipica o tumore endocervicale sono state escluse. In base all'esame istologico, le pazienti sono state divise in due gruppi, benigno e maligno. Ai fini dell'analisi statistica, tutte le pazienti sono state divise in un training set (TS) e in un verification set (VS), ciascuno suddiviso ulteriormente in gruppo benigno e gruppo maligno nella seguente proporzione: 2/3 delle pazienti benigne e 2/3 delle pazienti maligne sono state inserite nel TS, mentre 1/3 delle pazienti maligne ed 1/3 delle pazienti benigne sono state inserite nel VS. Nell'ambito del TS è stata formulata un'analisi di regressione logistica per misurare il valore delle variabili considerate, così da sviluppare un nomogramma in grado di stimare il rischio di tumore dell'endometrio, chiamato REM (Risk of Endometrial Malignancy), che è stato applicato alle pazienti di entrambi i gruppi, definendo l'accuratezza e la riproducibilità dello score. RISULTATI. Da Gennaio 2010 a Dicembre 2012 741 pazienti sono state sottoposte a intervento di isteroscopia, di queste 37 sono state escluse per diagnosi di sindrome di Asherman o per stenosi cervicale. Un numero di 88 pazienti era affetto da tumore dell'endometrio, 587 da patologia benigna, 26 da iperplasia endometriale atipica e 3 da tumore della cervice uterina. Pertanto un totale di 675 pazienti è stato considerato per l'analisi dello studio e divise in due gruppi: training set (TS) e verification set (VS). I due gruppi mostravano caratteristiche omogenee, senza alcuna differenza statisticamente significativa: età (51.5 in TS versus 50.8 in VS), livelli di Ca125 (33.4 in TS versus 34.5 in VS), HE4 (77.4 in TS versus 78.2 in VS) e spessore endometriale (13.3 in TS versus 12.7 in VS). Training set (TS) Del TS facevano parte 451 pazienti: 60 (13.3%) affette da tumore endometriale e 391 (86.7%) da patologia benigna. Una differenza statisticamente significativa (p <0.001) è stata osservata in riferimento alla presenza del sintomo nel gruppo di donne affette da patologia maligna (51,85%) rispetto al gruppo di pazienti con patologia benigna (156.40%). Allo stesso modo, il confronto tra lo spessore endometriale (18.3 mm nel gruppo maligno and 8.4 mm nel gruppo benigno) e i livelli di HE4 (119.4 pmol/L nel gruppo maligno and 35.6 pmol/L nel gruppo benigno) tra i due gruppi è risultato statisticamente significativo. Non c'era invece differenza significativa per quanto riguarda i livelli di Ca125 (33.7 UI/mL nel gruppo maligno and 33.3 UI/mL nel gruppo benigno) e la vascolarizzazione endometriale (83% di pazienti nel gruppo maligno versus 81.8% di pazienti nel gruppo benigno). Sulla base di queste valutazioni statistiche, le variabili significative (sintomo, spessore endometriale, livelli di HE4) sono state incluse nel modello di regressione logistica. Pertanto abbiamo ottenuto la seguente equazione di regressione logistica: Questa equazione permette di calcolare il valore del REM ma, per questioni di facile riproducibilità, è stato creato sia un nomogramma, sia un programma computerizzato. In base all'indice di Youden nella curva ROC e ai valori di AUC, nel TS, abbiamo ottenuto un rischio di malignità, considerando un cut-off >0.3185. Tale valore soglia è in grado di stratificare le pazienti in gruppi a basso rischio e ad alto rischio di malignità. Infatti, usando un cut-off di 0.3185, nel TS abbiamo correttamente classificato 56/60 pazienti affette da tumore maligno e 380/391 pazienti affette da patologia benigna, con sensibilità del 93.3% e specificità del 97.1% (PPV = 0.83, NPV = 0.98). Verification Set (VS) Del VS facevano parte 224 pazienti: 28 (12.5%) affette da tumore dell’endometrio e 196 (87.5%) da patologia benigna. Il sintomo era presente in 23/28 (82.1%) pazienti del gruppo maligno e 55/196 (27,9%) del gruppo benigno (p <0.001). La media dell'ispessimento endometriale era di 16.3 mm nel gruppo maligno e 9.2 mm nel gruppo benigno (p <0.001). La media del valore di HE4 era di 150 pmol/L nel gruppo maligno e di 40.6 pmol/L nel gruppo benigno (p <0.001). Usando il cut-off di 0.3185, nel VS abbiamo correttamente classificato 25/28 pazienti affette da tumore dell'endometrio e 187/196 affette da patologia benigna, con una sensibilità del 89.3% e una specificità del 95.4% (PPV = 0.73, NPV = 0.98). CONCLUSIONI. Nonostante ad oggi non esista un metodo di screening per il tumore dell'endometrio, la diagnosi avviene nel 70% dei casi a uno stadio iniziale della malattia. Tuttavia il rimanente 30% delle pazienti è asintomatico, in fase pre-menopausale o ad alto rischio di sviluppare la neoplasia. Per questo motivo diventa e rimane necessario uno strumento diagnostico utile alla diagnosi precoce di tumore endometriale, ai fini di una sopravvivenza e prognosi migliori. Il REM si inserisce nello scenario degli score predittivi di malignità, utilizzando la combinazione di variabili cliniche, strumentali e di laboratorio, rivelandosi esso stesso superiore, in termini di specificità e sensibilità, al pattern ecografico, all'HE4 e al Ca125, considerati singolarmente. Il REM pertanto può essere uno strumento utile per classificare correttamente i pazienti ad alto e basso rischio di tumore endometriale, permettendo in questo modo di inviare con urgenza ad intervento chirurgico le pazienti ad alto rischio, ottenendo un trattamento adeguato e tempestivo per la paziente ed evitando un numero eccessivo di esami diagnostici pre-operatori. Di conseguenza otterremmo una riduzione dei tempi di attesa di intervento chirurgico e dei costi di assistenza sanitaria. Inoltre la riproducibilità del REM fa sì che lo score possa essere utilizzato anche in ospedali con risorse limitate, in cui non è sempre presente un oncologo qualificato in ambito ginecologico. Naturalmente i nostri risultati dovrebbero essere considerati promettenti, ma ancora preliminari, in quanto il REM dovrà essere testato e validato da altri Istituti. Esempio di calcolo del rischio di malignità mediante sistema computerizzato Istruzioni: Inserire il valore di ciascuna variabile, poi fare click su REM e leggere la probabilità di tumore endometriale.