Implementing machine-learning techniques to study inter-individual variability in fMRI-related brain cognitive functions

In the field of cognitive neuroscience, key discoveries that form the foundation of introductory textbooks—such as the idea of brain localization—initially stemmed from N-of-1 studies. Notable examples include Phineas Gage, whose accident offered insights into brain function; H.M., who highlighted the important role of the hippocampus in memory; and the discovery of Broca's Area's involvement in language. As the field grew, neuroimaging techniques became essential for most studies that used experimental paradigms and statistical methods that averaged data across individuals. Although this approach has helped develop general theories about which brain regions or systems are involved in specific cognitive functions, it assumes that all humans process information in the same way—an assumption that may overlook the rich variety of human cognitive differences. Therefore, one of the primary challenges in modern cognitive neuroscience is to understand how brain mechanisms contribute to individual differences in human behavior. Evidence consistently shows significant variability between individuals in functional brain pathways, reflecting stable and meaningful neural fingerprints that are linked to behavior, personality traits, and vulnerability to psychiatric disorders. Building on this foundation, the current work employs multiple experimental and statistical methods, combining task-based and resting-state fMRI with machine learning, to investigate individual differences in memory (Study 1) and reward processing (Study 2). In the first study, I focused on interindividual variability in cortico-thalamic engagement impacting learning and memory in healthy individuals. I hypothesized that differences in thalamic recruitment within the frontoparietal networks influence memory performance and that thalamic activity could alter cortical configurations during resting states, aiding learning. I analyzed two independent groups of healthy adults (N1 = 29, N2 = 108) who underwent a multi-scan fMRI protocol, comprising a resting-state scan and an associative memory task. Through personalized mapping, structural equation modeling, and clustering of brain responses, I found that associative memory encoding relies on specific corticothalamic pathways, involving the recruitment of the medial thalamic subdivision and the suppression of the anterior one, to facilitate the successful encoding of new memories. Once this methodology was validated, I used a clustering algorithm in the second Study to translate the preclinical model of Sign-Tracker/Goal-Tracker (ST/GT) to humans, as it evidenced individual differences in cue- versus outcome-driven responses. I collected fMRI data from 1,203 individuals across four cohorts of participants performing a monetary reward task (N1 = 890, N2 = 245, N3 = 34, N4 = 34). Clustering of reward-related BOLD activity consistently identified ST- and GT-like profiles, replicated across healthy cohorts with over 78% accuracy. I examined their relationship with responses to antipsychotics and psychopathology, finding that D₂ antagonists selectively reduced anticipatory striatal responses in ST but not GT. Finally, in a clinical cohort of schizophrenia patients, I observed that GT-like patients exhibited greater severity of negative symptoms, supporting a link between reduced ventral striatal activity and negative symptoms, and a positive correlation between D₂ receptor affinity and negative symptom severity. Together, these studies show that significant interindividual variability exists in brain function associated with behavior, thereby providing a potential translational framework for clinical applications and patient stratification. The methodological and conceptual framework created in this thesis provides the foundation for fMRI-based clinical predictions and more tailored treatments.

Nel campo delle neuroscienze cognitive, alcune delle scoperte fondamentali che costituiscono la base dei manuali introduttivi—come il concetto di localizzazione delle funzioni cerebrali—derivano originariamente da studi N-of-1. Tra gli esempi più noti vi sono il caso di Phineas Gage, il cui incidente ha fornito importanti informazioni sul funzionamento del cervello; il paziente H.M., che ha evidenziato il ruolo cruciale dell'ippocampo nella memoria; e la scoperta del coinvolgimento dell'area di Broca nel linguaggio. Con l'evoluzione della disciplina, le tecniche di neuroimaging sono diventate uno strumento essenziale nella maggior parte degli studi, che hanno adottato paradigmi sperimentali e metodi statistici basati sulla media dei dati tra individui. Sebbene questo approccio abbia contribuito allo sviluppo di teorie generali sulle regioni e sui sistemi cerebrali coinvolti nelle specifiche funzioni cognitive, esso presuppone implicitamente che tutti gli esseri umani elaborino le informazioni nello stesso modo, un'ipotesi che rischia di trascurare la ricca variabilità delle differenze cognitive individuali. Di conseguenza, una delle principali sfide delle neuroscienze cognitive moderne è comprendere in che modo i meccanismi cerebrali contribuiscano alle differenze individuali nel comportamento umano. Numerose evidenze dimostrano l'esistenza di una significativa variabilità interindividuale nei circuiti funzionali cerebrali, riflettendo fingerprint neurali stabili e significative, associate al comportamento, ai tratti di personalità e alla vulnerabilità ai disturbi psichiatrici. Su queste basi, il presente lavoro impiega una combinazione di metodologie sperimentali e statistiche, integrando risonanza magnetica funzionale (fMRI) task-based e resting-state con tecniche di machine learning, per indagare le differenze individuali nei processi di memoria (Studio 1) e nell'elaborazione della ricompensa (Studio 2). Nel primo studio mi sono concentrata sulla variabilità interindividuale del coinvolgimento dei circuiti cortico-talamo-corticali nei processi di apprendimento e memoria in individui sani. Ho ipotizzato che le differenze nel reclutamento del talamo all'interno delle reti fronto-parietali influenzino le prestazioni mnemoniche e che l'attività talamica possa modulare la configurazione delle reti corticali durante lo stato di riposo, favorendo l'apprendimento. Ho analizzato due gruppi indipendenti di adulti sani (N₁ = 29, N₂ = 108), sottoposti a un protocollo fMRI multi-scan comprendente una scansione in resting-state e un compito di memoria associativa. Attraverso tecniche di mappatura personalizzata, structural equation modeling e clustering delle risposte cerebrali, ho dimostrato che la codifica della memoria associativa dipende da specifici circuiti corticotalamici, caratterizzati dal reclutamento della suddivisione mediale del talamo e dalla soppressione di quella anteriore, favorendo così la corretta codifica di nuovi ricordi. Una volta validata questa metodologia, nel secondo studio ho utilizzato un algoritmo di clustering per traslare nell'uomo il modello preclinico Sign-Tracker/Goal-Tracker (ST/GT), in quanto rappresenta un paradigma in grado di evidenziare differenze individuali nelle risposte guidate dagli stimoli predittivi (cue-driven) rispetto a quelle guidate dagli esiti (outcome-driven). Ho raccolto dati fMRI di 1.203 individui appartenenti a quattro coorti che hanno eseguito un compito di ricompensa monetaria (N₁ = 890, N₂ = 245, N₃ = 34, N₄ = 34). Il clustering dell'attività BOLD correlata alla ricompensa ha identificato in modo consistente profili simili agli ST e ai GT, replicati nelle coorti di soggetti sani con un'accuratezza superiore al 78%. Ho quindi esaminato la relazione tra tali profili, la risposta ai farmaci antipsicotici e la psicopatologia, osservando che gli antagonisti dei recettori D₂ riducevano selettivamente le risposte striatali anticipatorie negli ST, ma non nei GT. Infine, in una coorte clinica di pazienti con schizofrenia, ho osservato che i pazienti con profilo GT-like presentavano una maggiore gravità dei sintomi negativi, supportando l'ipotesi di un'associazione tra ridotta attività dello striato ventrale e sintomi negativi, nonché una correlazione positiva tra l'affinità per i recettori D₂ e la gravità dei sintomi negativi. Nel complesso, questi studi dimostrano l'esistenza di una marcata variabilità interindividuale nel funzionamento cerebrale associato al comportamento, fornendo un potenziale quadro traslazionale per applicazioni cliniche e strategie di stratificazione dei pazienti. Il quadro metodologico e concettuale sviluppato in questa tesi pone le basi per future predizioni cliniche basate sulla fMRI e per lo sviluppo di trattamenti sempre più personalizzati.